Lu-177 DOTATATE en tumores neuroendocrinos: guía clínica
La terapia con radioligandos de receptores de somatostatina cambió el panorama de los TNE avanzados, y lo hizo aprovechando el mismo receptor que ya se usaba para verlos.
Un tumor lento, pero persistente
Los tumores neuroendocrinos crecen despacio y durante años ofrecieron poco margen terapéutico más allá de los análogos de somatostatina.
Los tumores neuroendocrinos (TNE) se originan en células del sistema neuroendocrino difuso, con mayor frecuencia en intestino delgado, páncreas y pulmón. Su crecimiento lento retrasa a menudo el diagnóstico varios años, y muchos producen hormonas que generan síntomas propios —diarrea, rubor, broncoespasmo— que definen el síndrome carcinoide.
Durante décadas el tratamiento sistémico se apoyó en análogos de somatostatina, que controlan síntomas y enlentecen el crecimiento. El problema aparece cuando la enfermedad progresa a pesar de ellos.
Los receptores de somatostatina
La sobreexpresión del receptor es la característica que hace posible la imagen y la terapia con la misma molécula.
La mayoría de los TNE bien diferenciados sobreexpresan receptores de somatostatina, en particular el subtipo 2. El DOTATATE es un análogo modificado para transportar un radionúclido: marcado con &sup6;⁸Ga emite positrones y produce un PET/CT de alta resolución; marcado con ¹⁷⁷Lu emite partículas beta y trata.
Para decidir si un paciente es candidato se compara la captación del tumor con la de órganos de referencia. Se considera favorable cuando la captación tumoral iguala o supera la del hígado —grados 3 y 4—. Por debajo de ese umbral, la dosis que alcanzaría el tumor no justifica la terapia.
NETTER-1 y NETTER-2
El primero cambió las guías. El segundo lleva la pregunta un paso atrás: ¿y si se usa antes?
NETTER-1 estudió pacientes con TNE de intestino medio, bien diferenciados, que progresaban a pesar del octreótido.
| Desenlace | ¹⁷⁷Lu-DOTATATE | Octreótido LAR dosis alta | HR |
|---|---|---|---|
| Supervivencia libre de progresión a 20 meses | 65,2 % | 10,8 % | 0,21 |
La magnitud de la diferencia fue lo bastante amplia como para modificar las guías internacionales. NETTER-2 evaluó su uso en primera línea en tumores gastroenteropancreáticos de grado 2 y 3 con alta expresión de receptores, y mostró una mejora sustancial de la supervivencia libre de progresión frente a análogos en dosis alta.
Quién se beneficia
Expresión confirmada del receptor, tumor bien diferenciado, enfermedad en progresión y reservas suficientes.
- Expresión confirmada en PET con &sup6;⁸Ga-DOTATATE o gammagrafía de receptores, con captación igual o superior a la hepática.
- Tumor bien o moderadamente diferenciado. En tumores poco diferenciados y de alto índice proliferativo la expresión suele perderse.
- Enfermedad en progresión documentada por imagen, o síntomas hormonales no controlados.
- Función renal adecuada. El riñón es el órgano crítico aquí, más que en la terapia con PSMA.
- Reserva medular suficiente.
Si algunas lesiones captan y otras no —lo que suele indicar heterogeneidad de grado— la terapia tratará solo las primeras. Conviene complementar con PET/CT con FDG: las lesiones que captan FDG pero no DOTATATE corresponden al componente más agresivo y requieren otra estrategia.
Esquema y protección renal
Cuatro ciclos cada ocho semanas. La infusión de aminoácidos no es opcional.
El esquema estándar es de 7,4 GBq por ciclo, cuatro ciclos, cada ocho semanas. La diferencia operativa más importante respecto a otras terapias radiometabólicas es la infusión de aminoácidos.
Una solución de lisina y arginina se administra antes, durante y después de la dosis. Compite con el radiofármaco por la reabsorción en el túbulo renal y reduce de forma significativa la dosis que recibe el riñón. Es lo que hace segura la terapia a mediano plazo, y es también la principal causa de náusea durante la sesión.
| Momento | Qué ocurre | Duración |
|---|---|---|
| Previo | Laboratorios, canalización, antieméticos, inicio de aminoácidos | 1 h |
| Administración | Infusión del radiofármaco mientras continúan los aminoácidos | 30 min |
| Posterior | Continuación de aminoácidos, observación, hidratación | 3 h |
| Imagen | Gammagrafía post-dosis para confirmar biodistribución | 24-72 h después |
Toxicidad
- Náusea y vómito durante la infusión de aminoácidos: el efecto más frecuente y el más manejable.
- Citopenias transitorias en las semanas siguientes a cada ciclo.
- Toxicidad renal: poco frecuente con la protección adecuada, pero exige seguimiento prolongado.
- Síndrome mielodisplásico o leucemia secundaria: complicación tardía e infrecuente, reportada en cerca del 2 % en seguimiento prolongado. Debe formar parte del consentimiento informado.
- Crisis carcinoide: rara, en tumores funcionantes. Se previene con análogos disponibles durante el procedimiento.
Preguntas que llegan de los remitentes
Las tres consultas más frecuentes de oncólogos y endocrinólogos.
¿Debo suspender el análogo de depósito?
- Respuesta
- El ciclo se programa de modo que la última dosis de análogo de larga acción quede a distancia suficiente, para que no compita por el receptor. El servicio tratante define el intervalo exacto.
¿Mejoran los síntomas hormonales?
- Respuesta
- En muchos pacientes sí, y a menudo antes de que se observen cambios en el tamaño del tumor.
- La mejoría de la diarrea y del rubor suele ser el beneficio más valorado por el paciente, aunque no sea el desenlace primario del ensayo.
¿Se puede repetir después de los cuatro ciclos?
- Respuesta
- Existe experiencia con retratamiento en pacientes que respondieron bien y progresaron tras un intervalo prolongado. Depende de la reserva medular, la función renal y la dosis acumulada previa.
Referencias
- Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors (NETTER-1). N Engl J Med. 2017;376:125-135.
- Singh S, Halperin D, Myrehaug S, et al. [177Lu]Lu-DOTA-TATE in newly diagnosed advanced grade 2-3 GEP-NET (NETTER-2). Lancet. 2024;403:2807-2817.
- Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, et al. NETTER-1 final overall survival. Lancet Oncol. 2021;22:1752-1763.
- Hope TA, Bodei L, Chan JA, et al. SNMMI/EANM guideline for SSTR PET. J Nucl Med. 2023;64:204-210.
Contenido informativo y educativo. No sustituye la consulta con el médico tratante.
¿Tiene un paciente con TNE en progresión?
Revisamos la gammagrafía de receptores o el PET con DOTATATE, evaluamos la expresión del receptor y orientamos sobre la ruta terapéutica.
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